Cientistas criam camundongos que têm células cerebrais humanas

Na Universidade de Stanford, nos EUA, cientistas monitoram de perto cerca de vinte camundongos que, à primeira vista, não aparentam ter nada de anormal. De fato, nenhum deles apresentou algo suspeito até agora – seguem a vida como camundongos comuns.

Mas não se engane: dentro de suas cabecinhas, esses animais guardam um detalhe muito exótico. Seus cérebros são feitos, em parte, por milhões e milhões de neurônios humanos.

Em um novo estudo publicado no periódico Nature, neurocientistas transplantaram células cerebrais humanas para o cérebro de camundongos, preenchendo regiões incompletas do sistema nervoso. O resultado é um novo modelo experimental que pode, em pesquisas futuras, ajudar a identificar causas ou tratamentos para transtornos neuropsiquiátricos, como a paralisia cerebral ou alguns tipos de demência.

O estudo representa um avanço importante nas tentativas de replicar o cérebro humano fora do corpo. Analisar neurônios vivos é uma dificuldade que assola esse campo de pesquisa há décadas.

Uma alternativa só foi surgir lá pelo começo dos anos 2010, quando cientistas começaram a trabalhar com um tipo de estrutura chamada organoide. Em vez de estudar diretamente um órgão humano, agora pesquisadores poderiam cultivar, em  laboratório, versões mais simples e miniaturizadas dos tecidos do corpo.

A partir de células da pele, por exemplo, cientistas conseguem produzir uma variedade de organoides cerebrais capazes de imitar algumas das propriedades e funções de um cérebro verdadeiro.

Essas réplicas, porém, têm seus limites: elas não possuem vasos sanguíneos e, além disso, são pequenas demais. “Não podíamos estudar comportamento humano complexo dentro de uma placa de cultura celular”, disse, em comunicado, Sergiu Pasca, um dos pesquisadores responsáveis por descobrir os organoides e que, agora, coordena o novo estudo com os camundongos.

Foi em 2018 que, pela primeira vez, cientistas tentaram sanar esse problema, inserindo os organoides cerebrais no cérebro de camundongos. Na sequência, em um estudo de 2022, pesquisadores transplantaram essas células para o centro visual dos animais, e verificaram que ambos os neurônios – de camundongos e de humanos – reagiam à luz.

Já em 2024, outro estudo coordenado por Pasca experimentou inserir organoides em camundongos jovens procurando entender um transtorno específico: a síndrome de Timothy, uma condição genética rara ligada à epilepsia e a um tipo severo de autismo. A partir desse método, a equipe pôde avaliar a eficácia dos oligonucleotídeos antisense, um tipo específico de droga, contra o transtorno.

Apesar das similaridades com o estudo mais recente, o experimento de 2024 realizou o transplante das células de maneira mais rudimentar. Na época, os pesquisadores tiveram que inserir as células cerebrais humanas ao lado dos tecidos cerebrais dos roedores jovens, que, àquela altura, já estavam se desenvolvendo rapidamente. Os organoides humanos, então, tinham que disputar o espaço com o tecido que já estava crescendo lá.

Agora, para o novo experimento, os pesquisadores utilizaram camundongos que foram geneticamente modificados para não desenvolverem o córtex – a camada mais externa do cérebro, responsável pela cognição, pela memória e pela tomada de decisões, e que, em humanos, é proporcionalmente muito maior para dar conta da linguagem e dos pensamentos mais complexos. No lugar dessa estrutura, dentro da cavidade craniana, ficava um espaço vazio, preenchido com fluidos cerebrais.

A cirurgia para a injeção das células humanas era feita alguns dias após o nascimento dos camundongos, no momento em que as principais conexões do cérebro já estavam formadas. Nessa lacuna do córtex, os pesquisadores inseriram algumas centenas de milhares de células humanas. Sem nenhuma competição, elas logo começaram a se multiplicar: entre dois e três meses depois, a quantidade quase quintuplicou, chegando à casa dos 4 milhões, ocupando mais de 90% do espaço onde antes havia só líquido.

Essas células humanas, ainda imaturas (comparáveis às de um feto no terceiro trimestre de gestação), se ativavam e criavam conexões na medida que o camundongo vivia sua vida.

E não só isso: o tecido humano foi capaz de produzir um tipo especializado de neurônio ligado à cognição social que nunca antes havia sido criado em laboratório – os neurônios em fuso, também conhecidos como neurônios de von Economo. Em casos de demência frontotemporal, essas são as primeiras células a morrer.

Os camundongos modificados, porém, não aparentavam diferença alguma em relação a camundongos comuns. Comparando os movimentos dos animais, assim como o desempenho em atividades cognitivas e relacionadas à memória, os pesquisadores não encontraram quase nenhuma distinção. Com uma exceção – que sinaliza em direção ao potencial desse tipo de experimento.

Os pesquisadores colocaram os dois tipos de camundongo – modificados e normais – sob condições de baixo oxigênio. Em bebês humanos, esse tipo de privação pode causar danos graves no córtex, podendo levar à paralisia cerebral. Em bebês camundongos, porém, o mesmo não acontece. Ainda assim, camundongos com células cerebrais humanas apresentaram sintomas similares aos de pessoas com paralisia cerebral.

“Esses modelos animais oferecem uma oportunidade única para estudar como alterações nos circuitos do cérebro humano relacionadas a doenças se manifestam em um sistema nervoso intacto”, disse Sergiu Pasca.

Por enquanto, camundongos ultrainteligentes continuam sendo coisa de desenho animado. Porém, os pesquisadores já alertam que, na medida em que experimentos com células cerebrais de animais quiméricos se tornarem mais complexos, os regulamentos dos comitês de ética precisarão correr atrás. Em relatório publicado no começo de setembro, Pasca e diversos outros signatários expressaram preocupações quanto às novas questões éticas levantadas pelos avanços nas pesquisas com organoides.

“Os organoides poderiam desenvolver senciência? Animais que recebem transplantes de organoides derivados de células humanas precisam de novas proteções? Os doadores de células-tronco deveriam ser informados de que suas células poderiam se tornar estruturas semelhantes ao cérebro, capazes de existir em uma placa por anos ou de ser transplantadas para animais? Os organoides neurais poderiam ser usados para testar armas biológicas? Como podemos impedir que clínicas não regulamentadas de ‘terapia com organoides’ explorem pacientes desesperados da mesma forma que clínicas de terapia com células-tronco não comprovadas têm feito?”, questiona o documento. “Os atuais sistemas de supervisão não conseguem abordar adequadamente essas questões.”